正如“吸烟有害健康”印了这么多年也不见烟草行业倒闭，酒精的危害虽然在昨天的推文里被我们安排得明明白白，但有一点你我心知肚明：指望读者看完就戒酒？那是在做梦！

劝人戒酒有多难笔者这里就不细说了，但退而求其次，咱们还能利用一些现代科学的产物缓解甚至逆转酒精带来的危害。这不，就在本月，一项研究解锁了NMN（β-烟酰胺单核苷酸）“解酒护肝“的新功能[1]，算是给顶着脂肪肝、癌症、脑衰老、高血压、中风、糖尿病、情绪障碍等副作用的酒鬼们带来了一点好消息吧……

01

亚洲人喝酒更伤身

酒精本身不可怕，它在代谢过程中产生的乙醛才是真正的罪魁祸首。酒精的分解代谢主要有三步：👇👇

1.酒精（乙醇）在乙醇脱氢酶（ADH）与NAD+作用下转化为乙醛；

2.乙醛在乙醛脱氢酶2（ALDH2）与NAD+作用下转化为乙酸；

3.乙酸进入三羧酸循环，转化为二氧化碳和水。

乙醇能让我们产生醉意，但没什么毒性，乙酸说白了就是醋，二氧化碳和水更不用说。但乙醛，即使是没学过化学的人，一听这个“醛”字也要心里打鼓。科学研究告诉我们，乙醛不仅能引起DNA损伤突变，是明确的致癌物[2]，还与脑衰老、免疫衰老、骨折、叶酸代谢变化（影响下一代）脱不开干系[3]。

当然，酒精主要的代谢场所是肝脏，所以喝酒时肝脏首当其冲，受到的危害最大。长期饮酒对肝脏造成的损害初期表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌；严重酗酒还可能导致肝衰竭。

ALDH2基因正常的人能够及时将乙醛分解；而当ALDH2存在缺陷时，乙醛只能在肝脏中蓄积，被肝脏中的氧化酶P450慢慢氧化代谢，引起面部潮红、心跳加速、头晕目眩、恶心呕吐等不适、更容易对内脏器官造成伤害，遗憾的是，约30%-50%的国人属于ALDH2基因异常人群，这意味着喝酒对我们而言更加致命[4]。

少喝一点行不行呢？😳

18年柳叶刀发表的重磅研究告诉我们：酗酒不可取，小酌也伤身。“适量饮酒有益“的说法根本不存在！为了健康着想，最好一滴都别喝[5]。

02

NMN解酒护肝原理解析

有些时候，不是我们想酗酒，而是喝酒不可避，此时应该怎么办呢？研究人员认为，关键在于提高NAD+含量。

根据酒精代谢的相关化学反应，乙醇与乙醛的代谢均涉及一种人体内关键辅酶，NAD+的参与。在先前的不少研究中，服用NMN能够快速提高肝脏中NAD+含量，加速酒精的分解代谢，从而发挥快速解酒的作用。

不过NMN能做的不只是解酒，它对肝脏的保护作用是这项研究的重点。因此，研究采用了Lieber-DeCarli慢性乙醇模型，这些成天酗酒的小鼠不负众望地在六周内患上了酒精性肝病。

当给这些小鼠隔天饲喂500mg/kg NMN后，含量恢复至对照组水平的不仅是NAD+与一系列前体物质，还有TCA循环代谢产物如丙酮酸和2-氧戊二酸。这些代谢产物是TCA循环过程中的关键中间体，它们的含量随酒精而降低，导致氧化应激和脂肪变性，从而影响肝功能。

血浆ALT（丙氨酸氨基转移酶）与AST（天冬氨酸氨基转移酶）是特征明确的肝损伤生物标志物。为了评估NMN能否保护肝脏免受酒精引起的损害，研究人员还测量了血浆中ALT和AST的含量，实验发现，补充NMN能够阻止乙醇诱导的ALT和AST升高。
看来，NMN或许真的可以对付酒精肝。不过研究也发现，NMN对其他肝脏标志物如甘油三酯、肝脏重量和血浆中乙醇浓度无明显影响，研究人员推测原因可能在于他们采用的是早期酒精肝模型，限制了NMN的发挥，也不排除给药频率、剂量和途径的影响。

仅分析肝脏标志物并不能解释NMN护肝的原因，因此研究人员随后从基因层面探究了NMN逆转肝损伤的分子机制，他们通过RNA序列分析发现，乙醇显著改变了1778个基因的表达，而NMN处理能减弱乙醇对其中437个基因的影响（约25%）。

据此，研究人员认为NMN改变肝代谢的机制主要有：👇👇

1.NMN预防乙醇诱导的Atf3过表达

Atf3是乙醇影响最明显的前五位基因之一，也是受NMN影响最大的基因，它是一种应激反应转录因子，依靠亮氨酸拉链结构形成二聚体发挥作用，它的过表达被认为是肝脏的有害影响因素。

2.NMN恢复了Erk1/2信号传导

细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）是MAPK途径中的核心蛋白，在代谢、细胞周期和细胞存活中发挥作用。而NMN能够阻止乙醇对Erk1/2磷酸化的抑制作用。

总结

这项研究发现，NMN能够提高肝脏NAD +水平，通过Atf3和Erk1 / 2信号传导阻止乙醇诱导的ALT和AST升高，并改变25％受乙醇代谢调节的基因的表达，对酒精性脂肪肝的治疗具有重要意义。

参考文献

[1] Assiri MA, Ali HR, Marentette JO, Fritz KS. Investigating RNA expression profiles altered by nicotinamide mononucleotide therapy in a chronic model of alcoholic liver disease. Hum Genomics.2019 Dec 10 ;13(1) :65.

[2] Garaycoechea JI, Crossan GP, Langevin F. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature.2018 01 11 ;553(7687) :171-177.

[3] Joenje H. Metabolism: alcohol, DNA and disease. Nature.2011 Jul 06 ;475(7354) :45-6.

[4] Cederbaum AI. Alcohol metabolism. Clin Liver Dis. 2012;16(4):667–685.

[5] Griswold M, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet. 2018;392(10152):1015-1035.